恩替卡韦技术

抗乙肝新药恩替卡韦

    恩替卡韦是一种2 ’-戊环脱氧尿嘌呤核苷类似物,具有极强的抗肝炎病毒能力。它的药理和毒理体外实验中，对不同的培养细胞，恩替卡韦的毒性各不相同。在人HepG2.2.15肝脏细胞中，其致半数细胞毒性所需浓度(CC50)为30μM 。因此，恩替卡韦体外的细胞毒性很低，选择指数大于8000。  

    自从拉米夫定作为唯一被批准上市的口服核苷类药物投入市场以来,在抑制乙肝病毒(HBV)复制，降低病毒载量，使血清丙氨酸转氨酶(ALT)降至正常，e抗原转阴及肝组织炎症坏死的改善等方面取得了确切的疗效。但长期应用拉米夫定可使HBV发生变异，降低病毒对拉米夫定的敏感程度，以及停药后出现病毒复制的反跳。因此国际上研究开发了多种核苷类的抗病毒药物，以克服耐药性。恩替卡韦是国内外正在进行临床试验的一种新抗HBV药。   

    恩替卡韦及其三磷酸衍生物对线粒体的氧化代谢无明显影响，对哺乳动物正常细胞的聚合酶仅有轻微抑制。

    病毒动力学与药物的关系 应用恩替卡韦0.5mg•d-1，慢乙肝病人血清中HBV DNA的下降可分为二个时相：第一时相为游离病毒的清除，平均时间为16h(范围：12-29 h)，第二时相为被感染肝细胞的清除，平均时间为10.7d(范围：5.2-31.8d)。 恩替卡韦抑制病毒复制的平均效率为96%。而停药后病毒复制的反跳亦可用反向的双相模型来描述。经计算，从病毒量回升的第一时相(即病毒浓度快速增长的持续时间)到第二时相平均需30d(范围：12-109d)，病毒反跳的第一   、第二时相与停药时测得的病毒量、与恩替卡韦的剂量之间，均无相关性。

    目前世界各地正在进行恩替卡韦Ⅲ期临床试验，入选的1289例慢乙肝病人，随机分成了三个试验组。对照组服用100mg•d-1的拉米夫定，恩替卡韦组的病人若以前未经治疗则接受0.5mg•d-1，若是拉米夫定治疗失败者则接受1.0mg•d-1。治疗48周后，进行疗效评估。评估有效性的主要指标是各组病人肝组织学的改变，和/或用bDNA法检测不出HBV DNA；其次是bDNA和PCR法均检测不出HBV DNA；HBV DNA下降的平均log10值；肝细胞内cccDNA量；HBeAg消失；出现HBeAg/抗HBe血清转换；ALT复常；病毒发生耐药。对完全应答者[HBeAg(-)、HBV DNA(-)、和/或ALT复常]，停药并进行24周随访，以观察疗效的持久性和安全性。对部分应答者继续治疗48周，至HBeAg消失，和/或血清ALT复常。完成二次肝穿刺的病人必须达到80%以上。

试验表明恩替卡韦不仅有较强的抗病毒能力，而且由于不同的作用机制，长期应用耐药的发生率较低。其他相关的研究显示，它是新的很有希望的核苷类抗病毒药物，对肝细胞内cccDNA有直接抑制作用，可有效地治疗慢性乙型肝炎，目前正在评估其长期应用的有效性和安全性[8]。慢乙肝病人抗病毒治疗的发展趋势是联合用药。

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