胸腺素α1(胸腺素a-1) 胸腺肽α1 最新生产工艺

  胸腺素a-1是国际上功效最强的免疫增强剂，无种属特异性，适合所有动物，与干扰素有协同作用。可以快速改善患病动物的免疫状态，对低龄和老龄动物的免疫力提升尤为迅速。
  本品治疗慢性乙型肝炎和增强免疫系统反应性的作用机制尚未完全阐明。多项体外试验显示，本品通过刺激外周血液淋巴细胞丝裂原来促进T淋巴细胞的成熟，增加抗原或丝裂原激活后T细胞分泌的干扰素α、干扰素γ以及白介素2、白介素3等淋巴因子水平，同时增加T细胞表面淋巴因子受体水平。本品还可通过对CD4细胞的激活，增强异体和自体的人类混合淋巴细胞反应。本品可能增加前NK细胞的聚集，而干扰素可使其细胞毒性增强。体内试验显示，本品可以提高经刀豆蛋白A激活后小鼠淋巴细胞白介素2受体的表达水平，同时提高白介素2的分泌水平。

       肝病 肿瘤 严重感染 

　　胸腺肽α1在1例晚期肺癌长期生存患者的应用体会

　　应用CHOP方案联合胸腺肽ɑ1治疗非霍奇金淋巴瘤的临床研究

　　胸腺肽α1在非小细胞肺癌治疗中的应用

　　胸腺肽α1在恶性血液病干细胞移植中的应用

　　人工合成胸腺肽α1在肿瘤临床中的应用

　　肝动脉插管化疗栓塞联合胸腺肽α1治疗原发性肝癌

　　胸腺肽α1治疗成人白血病严重感染一例

　　胸腺肽α1在长期机械通气患者预防呼吸机相关肺炎的应用

　　胸腺肽α1对严重感染患儿的临床疗效及免疫功能的影响

　　胸腺肽α1对多器官功能衰竭合并严重感染患者细胞因子的影响

1.项目情况简介
　　1.1项目来源:
　　本项目注册分类属化药六类，即仿制药。由哈药集团技术中心科研管理部制剂研究室自主研发。
　　1.2国内外相关产品上市情况
　　注射用胸腺肽α1作为多肽制剂在临床应用中已逐步取代胸腺五肽，成为肿瘤、肝炎、术后感染、自身免疫等疾病的首选用药。
　　1.3技术水平
　　注射用胸腺肽α1系采用国际先进的固相合成工艺制成的多肽类冻干制剂，是按照人体生理科学与人的发病机理设计的仿生药物,是现代医学科技大发展的产物。胸腺肽α1是一种生物反应调节因子，具有比胸腺提取物胸腺素和胸腺肽还要高的生理功能和药效，具有纯度高、不含有大分子蛋白质、有效成份远超过市售的胸腺素等优点。我公司目前已拥有原料药合成技术和制剂中试规格生产工艺。
　　1.4产品介绍
　　中文通用名：注射用胸腺素α1
　　商品名：和日、迈普新
　　规格：1.6mg/支 剂型：粉针
　　适应症：用于治疗各种原发性或继发性T 细胞缺陷病，某些自身 免疫性疾病，各种细胞免疫功能低下的疾病及肿瘤的辅助治疗。
　　包括：1.各型重症肝炎、慢性活动性肝炎、慢性迁延性肝炎及肝硬化等；2.带状疱疹、生殖器疱疹、尖锐湿疣等；3.支气管炎、支气管哮喘、肺结核预防上呼吸道感染等；4.各种恶性肿瘤前期及化疗，放疗合用并用；5.红斑狼疮、风湿性及类风湿性疾病、强直性脊柱炎、格林巴利综合症等；6. 再生障碍性贫血、白血病、血小板减少症等；7.病毒性角膜炎、病毒性结膜炎、过敏性鼻炎等；8.老年性早衰、妇女更年期综合症等；9.多发性疖肿及面部皮肤痤疮等，银屑病、扁平苔藓、鳞状细胞癌及上皮角化症等；10.儿童先天性免疫缺陷症等。
　　作用机理:胸腺肽α1(Tα1)是一种免疫调节因子，由28个氨基酸组成的多肽，它可以启动T淋巴细胞的成熟、刺激分泌干扰素及各种淋巴介素，以及增强自然杀伤(NK)细胞介导的细胞毒性。胸腺肽α1配伍其它细胞因子共同使用具有抗肿瘤作用。 Tα1作为疫苗的辅助药物已应用于临床治疗乙肝、丙肝、癌症及免疫缺陷等疾病的研究中。
　　2.开发依据
　　胸腺激素(THYMIC HORMONE)是由胸腺上皮细胞分泌的一组具有不同免疫学活性和生理活性的小分子蛋白质。目前市售胸腺肽制剂是胸腺提取物，其中的一些成分是胸腺激素。随着年龄的增长，胸腺逐渐萎缩，胸腺激素水平也随之逐渐下降，尤其在40岁以后。胸腺激素中单体组分的陆续发现，对其中的最主要的活性组分的结构和活性研究已明晰。胸腺激素中了解最为清晰的2个活性组分为胸腺肽α1(thymosin a1)和胸腺生成素 (thymopoietin)。胸腺肽α1为胸腺激素中活性最强的单一组分，在胸腺激素中所占比例极微，只有不到0.6%左右。因此，目前虽市售胸腺肽制剂众多，但由于其中最具免疫活性的组分—胸腺肽α1含量较低，市售胸腺肽制剂免疫学活性有限。相比而言，纯品胸腺肽α1的免疫学活性是市售胸腺肽的2000- 3000倍。胸腺五肽(thymopentin，TP-5)是胸腺生成素的活性中心，由5个氨基酸构成。它的免疫学活性优于胸腺肽，稍弱于胸腺肽α1。
　　胸腺肽α1已公认为特异性调节免疫失衡状态，增强免疫力最有效的免疫分子。其免疫学活性可概括为：
　　I、增强机体特异T细胞免疫，其效应细胞： T细胞只有保证充足的数量，才能在病毒、肿瘤入侵时产生特异、高效的清除作用。胸腺肽a1的作用靶点之一正是在T细胞的成熟过程。
　　II、调动特异性细胞免疫、体液免疫，增强巨噬细胞功能，最终效应为促进特异性细胞免疫及体液免疫过程，使免疫系统有效抑制并清除外来病原体。
　　III、恢复低下、受损的细胞免疫、体液免疫功能，恢复机体特异性免疫能力，特别是细胞免疫；提高非特异性免疫，调动机体的免疫抗感染能力，预防和治疗严重感染。
　　IV、提高疫苗抗体滴度,增加疫苗接种人群应答率
　　儿童或老年人接种疫苗(如乙肝、流感疫苗)，使用胸腺肽α1作为疫苗佐剂，提高疫苗的抗体滴度。胸腺肽a1使用非常安全，上万名各种病人 (如晚期癌症病人、老年患者、血透患者、肝炎、免疫缺陷病人、儿童等)注射过胸腺肽α1，应用的剂量范围从0.6mg/m2至9.6mg/m2，用药时间从一天至一年以上，并与其它药物联用，均未见与本药有关的明显的局部或全身不良反应。是公认的安全、有效的免疫调节剂
　　胸腺五肽制剂目前已成为世界上处方量第一位的多肽类免疫调节剂。但国内年销售量已呈逐年递减趋势,与之相呼应的是注射用胸腺肽α1年销量逐年快速攀升，其替代胸腺五肽已成必然趋势。所以开发这样有前景的产品是企业长远发展的重要保证。
　　3.市场分析
　　注射用胸腺素α1作为多肽制剂,适用于各种恶性肿瘤、乙型肝炎、重大外科手术及严重感染、自身免疫性疾病、Ⅱ型糖尿病、更年期综合症以及年老体衰、免疫功能下降等病症,尤其对恶性肿瘤、乙型肝炎的应用最具前景。
　　据估计在中国乙型肝炎病原携带者有1.2亿人以上，其中大约有1200万人为慢性活动性肝炎。肿瘤市场更为巨大。本品临床应用十分广泛，为全科用药，市场零售价为135元，以年销售500万瓶计产值在6000万元以上。成功地开发了治疗慢性乙型肝炎的胸腺肽α1并投入批量生产，将带来巨大的经济效益和良好的社会效益。
　　4、开发意见
　　该产品临床应用量大，适应症广泛，零售价格高，利润空间大，市场开发前景广阔，疗效确切，取代胸腺五肽已成为必然趋势，经过多年的临床验证，患者反馈良好、无过激不良反应、用药安全，建议开发该产品。

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