3.1类抗癌新药替拉扎明技术转让

抗癌新药替拉扎明

项目背景资料
      据世界卫生组织(WHO) 统计，全球平均每年死于恶性肿瘤者达690万人，新发病为870万例，且这一数字还在逐年增加。全世界每年新确诊肿瘤疾病患者达到1000万人，预计到 2020年，全世界每年将新发生2000万例肿瘤，其中 1400万例在亚洲、非洲和拉丁美洲的发展中国家。
      据我国卫生部统计，目前我国每年有106万左右的恶性肿瘤新生患者，同时有106.7万左右的良性肿瘤患者，两者合计约有 212.7万，即肿瘤的全国发病率约在1.65‰左右。每年，我国因肿瘤死亡人数约有154万人左右，癌症（肿瘤）成为继心脑血管疾病后的我国第二大疾病。
      缺氧是诱导肿瘤血管生成的一个非常重要的因素，在目前国内外均有大量的实验和临床研究证实了这一点。缺氧对促进肿瘤血管生成的调节主要是通过在分子水平上，缺氧对促进肿瘤血管生成的细胞因子转导的调节而实现的。与缺氧有关的促进肿瘤血管生成的细胞因子有如下几种：
    1、HIF－1（缺氧诱导因子－1）；
    2、VEGF（血管内皮生长因子）以及血管内皮生长因子的两个受体（flt- 1,KDR/flk-1）；
    3、bFGF(碱性成纤维细胞生长因子)；
    4、IGF(胰岛素样生长因子)及其主要受体IGF－IR；
    5、MMP（基质金属蛋白酶）；
      目前，临床上对肿瘤的治疗仍以手术和放、化疗为主，但由于在实体瘤中存在着10％～50％的乏氧细胞，这些乏氧细胞对射线及化疗药物的耐受性比有氧细胞强2.5～3倍。因而，在常规放（化）疗剂量治疗时，乏氧细胞不能被有效杀死，于是埋下了癌症复发祸根。要想杀灭肿瘤乏氧细胞，只有加大放（化）疗剂量，然而，这又给患者带来难以承受的毒副反应和痛苦。总之，乏氧细胞是肿瘤难治愈、易复发和转移的重要因素之一。
    二、替拉扎明 (tirapazamine,TPZ)介绍：
      化学名称:3-氨基- 1,2,4苯并三唑-1,4-二氮-氧化物(3-Amino-1,2,4- benzotuiazine-1,4-dioxide)又名Win59075或 SR4233,是一种新型的生物还原活性物。它在肿瘤组织乏氧细胞内能够被还原生成一种具有细胞毒性作用的代谢产物。这种代谢产物对乏氧细胞的杀伤作用显著超过它的母体化合物,使肿瘤组织内乏氧细胞死亡,可以同时显著增加肿瘤放射治疗及肿瘤一系列化学治疗药物的抗肿瘤作用,因而作为一种新颖的乏氧细胞增敏剂被引入基础及临床实验。
      替拉扎明的作用机制: 替拉扎明对乏氧细胞具有特异的细胞毒性。在乏氧细胞存在的情况下,替拉扎明在细胞内代谢产生自由基,自由基与ＤＮＡ大分子结合,导致ＤＮＡ损害和细胞死亡。Katherineb等认为替拉扎明在细胞核内代谢是替拉扎明引起ＤＮＡ破坏及产生细胞毒性的主要原因。他们还通过大量的试验证实替拉扎明在乏氧细胞内抑制ＤＮＡ复制的作用显著高于电离辐射。同时,delahoussayeym等对替拉扎明的代谢机制进行深入的研究:替拉扎明经乏氧细胞核内某些还原酶作用后的代谢产物均可ＤＮＡ单链断裂。而另一方面ＤＮＡ的双链断裂是由于替拉扎明被细胞核内一未知的依赖ＮＡＤＰＨ活性的还原酶还原产生的化合物所致。
      替拉扎明作为放疗增敏剂:与放射线联合治疗恶性实体肿瘤的作用机制经过长期的研究证实,几乎所有的人类恶性实体肿瘤中无论肿瘤的大小均存在乏氧细胞,一般约占肿瘤细胞的10%～20%左右,也有高达50%或者少至1%,还有一些细胞介于乏氧状态与有氧状态之间。恶性实体肿瘤内的乏氧细胞当氧张力低于 0.5mmHg时就会产生对放射治疗的抵抗性,其氧增强比 (Oxygenationenhancementrate OER)为2 5～3 0,即杀灭乏氧细胞所需剂量是杀灭有氧细胞所需剂量的三倍。在有氧状态下,由于分子氧的存在而把应在照射中能得到修复的损伤固定下来,不再产生修复。因此,肿瘤乏氧细胞经照射后产生的损伤中,由于乏氧, 可以使它们得到修复,也就增加了对放射线的抵抗性。替拉扎明能选择性的杀伤乏氧细胞,低LET射线则主要杀伤非乏氧细胞,两者联合应用,将使放射治疗的效果大大增强。Brown等报道了对荷SCCVＩＩ、 RIF、EMT6、KHT/Ｒ瘤的Ｃ3Ｈ/Ｋｍ小鼠和ＢＡＬＢ/ｃ小鼠实验的结果:在分次照射前给予 008mmol/Kg的替拉扎明,采用体内实验/离体存活分析方法进行评价,证明替拉扎明可以显著增加辐射所引起的肿瘤细胞死亡,并且替拉扎明剂量修饰因子 (ＤＭＦ)值显著大于传统放射增敏剂ＳＲ2508
      替拉扎明作为化疗增敏剂与顺铂联合应用治疗恶性肿瘤的分子机制的研究进展。以往研究表明,肿瘤细胞对顺铂的敏感性取决于两种ＤＮＡ交联修复蛋白Ercc1和XRA的表达,且顺铂能上调ERCC1的表达。Goldbergz等应用替拉扎明和顺铂对两种不同的细胞株分别进行处理,两种细胞株一种对顺铂高度敏感一种对顺铂不敏感,处理方法分为同时用药和先后用药两种,结果发现两种处理方法对顺铂敏感组ERCC1ｍＲＮＡ和蛋白表达均没有显著改变,在顺铂不敏感组,替拉扎明可以上调ERCC1 的表达,而顺铂对ERCC1的表达没有影响。ＸＲＡ的表达在各组均未见改变。据此, Goldbergz等认为替拉扎明与顺铂的协同作用,并非由于替拉扎明抑制 ERCC1和ＸＲＡ的表达所致,替拉扎明的乏氧细胞毒性也许起到了更为重要的作用。
    三、知识产权情况
    90年代初，sanofi- synthelabo公司开始了替拉扎明的研制工作，目前国外待上市剂型有替拉扎明注射剂。本品无化合物专利。但有用途专利，WO9510267、 US931008此专利不受中国专利法保护。
    四、国内研究注册情况
    国内无本品进口和生产企业。本产品为国家十五攻关项目，目前为一类新药，也可等国外上市后作三类新药申报。我们已研制开发了替拉扎明原料及注射剂。
    五、市场前景预测
    本品是世界上第一个生物还原剂类抗肿瘤药，其与铂类药物和紫杉醇类药物具有高度的协同作用。临床试验也已证明其对实体瘤如非小细胞肺癌疗效显著，临床前景看好。预期将有良好的市场应用前景和良好的社会效益。